A jogabilidade é mostrada em uma perspectiva de terceira pessoa e o mundo pode ser atravessado a pé ou com veículos. Os jogadores controlam Carl Johnson, com muitas missões envolvendo tiro e direção. Ao contrário de seus antecessores, San Andreas introduz elementos de jogabilidade que foram incorporados em jogos posteriores, incluindo elementos de RPG, opções de personalização de roupas e veículos, e uma vasta gama de atividades e minijogos.
Seu enredo foi baseado em vários eventos reais que ocorreram em Los Angeles, incluindo a rivalidade entre as gangues de rua Bloods e Crips, a epidemia do tráfico de crack, o Escândalo Rampart do Departamento de Polícia de Los Angeles e também os distúrbios de Los Angeles em 1992. A equipe de desenvolvimento realizou grandes pesquisas com o objetivo de reproduzir as diferentes cidades dentro do jogo.
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